骨架躍遷的意義
骨架躍遷是一種發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎化合物的策略。
“骨架”概念廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和藥物設(shè)計中，分析和比較活性化合物與衍生物的核心結(jié)構(gòu)。骨架躍遷，是以已知的活性化合物為起點(diǎn)，通過改變分子的核心結(jié)構(gòu)，獲得新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
找到結(jié)構(gòu)新穎的化合物對新藥研發(fā)具有重要意義，也是骨架躍遷的主要目的：（1）在已有的化合物分子結(jié)構(gòu)上，產(chǎn)生新穎的化合物系列，增加藥物研發(fā)成功率；（2）替換復(fù)雜天然產(chǎn)物的局部結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生更具選擇性、更優(yōu)活性的新穎分子；（3）通過改變分子的骨架，改善分子的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。
傳統(tǒng)骨架躍遷算法需要基于現(xiàn)有骨架庫設(shè)計新分子。受限于骨架庫大小，新分子在活性和多樣性方面表現(xiàn)不足，而不斷更新骨架庫的過程也耗時耗力。近年來，AI技術(shù)在分子生成領(lǐng)域取得進(jìn)展，在探索更多更廣的化學(xué)分子與骨架空間方面展示了更多潛力。
該算法在骨架提取方面結(jié)合了人工規(guī)則，更接近人類化學(xué)家的角色，不依賴于現(xiàn)有骨架庫的大小規(guī)模。在一定程度上，AI在分子生成領(lǐng)域能夠探索更多分子空間。算法學(xué)到更符合化學(xué)定義的骨架，然后生成更多新穎的化學(xué)骨架。
此外，算法采用高斯混合分布來區(qū)分骨架和側(cè)鏈部分，滿足了骨架變化而側(cè)鏈保持不變的要求。應(yīng)用在新藥研發(fā)的先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段，GraphGMVAE 算法將有望提升小分子設(shè)計效率，從而減少人力以及時間成本。
騰訊AI Lab正在致力于AI+醫(yī)療探索
騰訊AI Lab是騰訊企業(yè)級人工智能實驗室，于2017年開始“AI+醫(yī)療”探索，不斷拓展和深化研究與應(yīng)用，涵蓋影像篩查、病理診斷、藥物研發(fā)多個領(lǐng)域。
團(tuán)隊已有多篇論文入選 MICCAI、RSNA，CVPR，AAAI等頂級學(xué)術(shù)會議，并深度參與及主導(dǎo)多項應(yīng)用落地，2020年11月，騰訊自研的提升蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測精度的新方法曾登上Nature子刊。與合作伙伴合作研發(fā)中國首款獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用的智能顯微鏡，發(fā)布AI驅(qū)動的藥物研發(fā)平臺“云深”，與鐘南山團(tuán)隊聯(lián)合發(fā)布新冠危重癥預(yù)測模型等。在產(chǎn)業(yè)方面，騰訊與安必平、邁瑞等廠家進(jìn)行了深入合作，推進(jìn)AI在顯微領(lǐng)域等廣泛應(yīng)用。
成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司是一家從事新藥研發(fā)的生物技術(shù)公司，總部位于中國成都，在英國劍橋、美國休斯頓設(shè)有子公司，并于2020年4月在上海證券交易所科創(chuàng)板掛牌上市（股票名稱：成都先導(dǎo)，股票代碼：688222.SH）。
成都先導(dǎo)并購了坐落于英國劍橋的Vernalis公司，該公司是FBDD/SBDD技術(shù)的領(lǐng)先者。成都先導(dǎo)為小分子及核酸新藥發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化建立了一個國際領(lǐng)先的，以DNA編碼化合物庫的設(shè)計、合成和篩選（DEL），以及基于分子片段和三維結(jié)構(gòu)信息的藥物設(shè)計（FBDD/SBDD）為核心的技術(shù)平臺。目前，公司基于數(shù)千種不同的骨架結(jié)構(gòu)，已經(jīng)完成超過萬億種結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類藥性的DNA編碼化合物的合成，并且已有多個案例證實了其針對已知生物靶點(diǎn)和新興生物靶點(diǎn)篩選苗頭化合物的能力及有效性。
未來，該算法將應(yīng)用于騰訊 AI Lab“云深”平臺助力新藥研發(fā)，結(jié)合平臺ADMET 預(yù)測工具優(yōu)化先導(dǎo)化合物，使新生成的分子既保持生物活性，還能滿足特定的藥代動力學(xué)性質(zhì)。同時GraphGMVAE還將嘗試用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造，尋找化學(xué)上更易合成、生物活性和性質(zhì)更優(yōu)的苗頭化合物。
參考文獻(xiàn)
1. Yu, Y. et al. A Novel Scalarized Scaffold Hopping Algorithm with Graph-Based Variational Autoencoder for Discovery of JAK1 Inhibitors. ACS Omega (2021) doi:10.1021/acsomega.1c03613.
